ENVEJECIMIENTO

Es un proceso regresivo, de carácter paulatino e irreversible, que no se restringe a un área específica del ser, sino que está referido a todo el organismo, donde el estado biológico del organismo humano retrocede progresivamente durante el transcurso de este período.
El envejecimiento está influenciado en gran medida por factores genéticos, la dieta, condiciones sociales y las enfermedades propias de este proceso (ateroesclerosis, diabetes, artritis, etc), donde la resistencia genómica es vencida paulatinamente por estos factores, es decir, superan cada vez más la capacidad de resistencia del genoma. La calidad génica predeterminada de cada individuo le dará las características particulares al proceso.





Determinantes del envejecimiento biológico (3)
Envejecimiento Saludable (20)El efecto del desgaste con el paso del tiempo y de la reparación de lo dañado desempeñaría un papel determinante. No obstante, el primer eslabón dentro de ese orden integrador lo forma el entramado tisular, en especial la propia célula, de cuya determinación génica dependerá no sólo la capacidad de supervivencia, sino la duración de la vida. Efectivamente, la muerte programada, denominada apoptosis, es la expresión limitante de la vida celular, si bien tiene dos vertientes: la periódica de replicación por mitosis regenerativa, demostrable en cualquier período de la vida, y la gerontológica por agotamiento del programa vital del entramado celular orgánico. Por otro lado, está vinculada al término del período vital; podría ser considerada como la muerte celular programada cuando el envejecimiento llega a su fin.

Varias funciones celulares van declinando con los pasos de los años: la fosforilación oxidativa, la síntesis de ácidos nucleicos, de proteínas estructurales y enzimáticas, receptores celulares y factores de transcripción. De esta manera, las células captan menos nutrientes y su capacidad de reparación del daño está disminuida.


Así también, la capacidad de replicación celular es limitada, disminuyendo el número de divisiones con el avance de la edad. Los productos de los genes inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina, que inhiben la progresión del ciclo celular, están sobreexpresadas en las células senescentes. Por otra parte, el acortamiento de los telómeros, por inactivación de la telomerasa en las replicaciones incompletas de los cromosomas, sea un factor conducente al detenimiento del ciclo celular.
Diferentes estudios buscan determinar el rol genético en el envejecimiento. Por ejemplo, se está investigando el papel de las señalizaciones a través de los receptores IGF-1, debido a que su disminución, prolonga la vida del C. elegans.
Durante toda la vida, los procesos metabólicos que se dan constantemente en nuestras células, producen formas de oxígeno reactivo, los cuales producen modificaciones covalentes de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Estos productos tóxicos se van acumulando, siendo un factor importante para el envejecimiento celular, evidenciándose el daño oxidativo a través de la acumulación de lipofucsina.

ENVEJECIMIENTO EN LA MUJER

El proceso de envejecimiento se expresa en todo el cuerpo. Como proceso continuo, desde varios años antes de la menopausia van ocurriendo cambios en el cuerpo de la mujer, aunque algunos de ellos pasen desapercibidos. Con el paso de los años pueden aparecer la osteoporosis, los trastornos cardiovasculares, la presencia de enfermedades degenerativas, el cáncer de mama (8), el infarto, el cáncer de colon, fracturas osteoporóticas, etc.

En algunas mujeres, después de los 35 años, se modifica la forma de la menstruación y se producen cambios en los estados de ánimo dados por irritabilidad, nerviosismo, depresión y ansiedad, así como sudoraciones, palpitaciones y oleadas de calor.

La menopausia es una parte normal del proceso de envejecimiento de la mujer. Es cuando los ovarios pierden su capacidad de ovulación, con lo cual desaparece su capacidad para lograr el embarazo y para producir estrógenos en grandes cantidades. A partir de la menopausia, el organismo continúa produciendo pequeñas cantidades de estrógenos en el tejido adiposo. Por tanto, mientras más gruesa sea la mujer al llegar a esta etapa de la vida, mayor será su producción de estrógenos, sintiendo en menor grado las consecuencias del cese de la capacidad reproductiva.

Los músculos púbicos pierden tono y la vagina, el útero o la vejiga pueden "salirse" de su posición. A esto se le llama prolapso vaginal, prolapso vesical o prolapso uterino, dependiendo de cuál estructura colapse. Un prolapso de cualquiera de estas estructuras puede aumentar el riesgo de problemas como incontinencia por estrés (filtración de la orina).

Se puede presentar irritación de los genitales externos (prurito vulvar). Las paredes vaginales se adelgazan y se secan y se pueden irritar (vaginitis atrófica). La relación sexual se hace molesta para algunas mujeres (dispareunia). Los microorganismos vaginales normales cambian y hay un aumento del riesgo de infecciones vaginales por levaduras.

Cambios similares en la vejiga y la uretra pueden incrementar síntomas como la frecuencia y urgencia urinaria, y hay un aumento del riesgo de infección del tracto urinario después de la menopausia.

MENOPAUSIA

La menopausia (24) consiste en el cese permanente de la menstruación como consecuencia de la pérdida de la función folicular ovárica, con brusca reducción de la producción de estrógenos. La menopausia se diagnostica tras 12 meses consecutivos de amenorrea sin que exista ninguna otra causa patológica o fisiológica obvia.


En Octubre de 1999, la International Menopause Society (IMS) consensuó las siguientes definiciones aceptadas por la OMS.

•Premenopausia: Suele usarse con ambigüedad para referirse tanto al año o dos años anteriores a la menopausia como a todo el periodo reproductor anterior a ésta. Se recomienda que se utilice este término únicamente en el segundo sentido para referirse a todo el periodo reproductor hasta la última regla.

I. Ciclos regulares y acortados a expensas de la fase folicular que se producen alrededor de los 40 años.

II. Cambios endocrinos, iniciándose un aumento de la hormona folículo estimulante (FSH) primero en la fase folicular temprana y posteriormente a lo largo de toda la fase folicular. La hormona luteinizante (LH) aumenta en fase más próxima a la menopausia.

No existe todavía una afectación del nivel de estrógenos, pero sí comienzan a disminuir los péptidos ováricos como la inhibina.

• Perimenopausia: Abarca este mismo periodo más los 12 meses tras la última menstruación.

I. Desciende el número de ciclos ovulatorios, que se hacen irregulares, alternando ciclos ovulatorios con otros que son anovulatorios.

II. Hay aumento de gonadotrofinas, persistiendo más alta la FHS que la LH. Los niveles de estrógenos son muy variables. La inhibina va descendiendo en esta etapa y se puede considerar como uno de los marcadores más fiables del número de folículos restantes.

• Postmenopausia: Periodo que transcurre desde la última regla.

I. No hay producción hormonal por parte de los folículos, por lo que los niveles de estradiol y progesterona son casi inapreciables. También disminuye mucho la androstendiona de origen folicular; pero en el estroma ovárico se sigue produciendo la misma cantidad de testosterona y parte de la androstendiona circulante, por lo que se modifica el cociente entre estrógenos/ andrógenos y se pueden manifestar signos de hirsutismo.

II. Los niveles de FSH, que han ido aumentando en la premenopausia, ascienden tras el agotamiento folicular, y se estabilizan al año de la postmenopausia. La LH aunque en las fases previas podía estar elevada, su ascenso significativo coincide con el cese de la función ovárica y se estabiliza en los primeros meses tras la menopausia.

• Transición menopáusica: Periodo que precede a la última regla cuando la variabilidad en el ciclo se ve aumentada (se inician los síntomas biológicos, endocrinos y clínicos de aproximación a la menopausia).

• Climaterio: Es la fase de la vida de la mujer que marca la transición de la etapa fértil al estado no reproductor. Esta fase engloba la perimenopausia y se extiende hasta después de ella. Cuando esta etapa se asocia con sintomatología puede utilizarse el término “síndrome climatérico”.

Las hormonas producidas por los ovarios incluyen las diversas formas de estrógeno (incluyendo el estradiol), progesterona y prolactina que también disminuyen alrededor de la época en que aparece la menopausia. Los ovarios continúan produciendo pequeñas cantidades de testosterona y algo de estrógeno. Las hormonas producidas por la glándula pituitaria también disminuyen.

El déficit estrogénico puede causar una serie de síntomas a corto, mediano y largo plazo, que se manifiestan con una frecuencia variable, desde mujeres que no han experimentado ninguno hasta otras que ven alterada completamente su calidad de vida.

• Síntomas Vasomotores

Son los más característicos de la menopausia. Se caracterizan por sensación de calor, sudoración, enrojecimiento facial, y taquicardia de aparición súbita (sofocos). Probablemente la causa sea la inestabilidad del centro termorregulador del hipotálamo, inducida por la caída de los niveles de estrógenos y progesterona. Pueden ocurrir tanto de día como de noche. Suelen durar unos 4 minutos y son imprevisibles. Cuando son nocturnos pueden causar trastornos del sueño e insomnio que derivan en fatiga, disminución de la memoria, ansiedad e irritabilidad. Se resuelven espontáneamente sin tratamiento en aproximadamente 5 años.

• Alteraciones Psicológicas (9)

Las manifestaciones más comunes durante la menopausia son la disminución en el estado de ánimo, tendencia depresiva y pérdida de memoria. Su expresión depende en gran parte de factores socioculturales e individuales. Los estrógenos, no obstante, afectan a la síntesis de neurotransmisores, así como al número y sensibilidad de sus receptores, lo cual puede participar en su patogenia. Los cambios de estado de ánimo y falta de deseo sexual asociados en ocasiones con la menopausia, pueden tener su origen, en parte, en la disminución de la hormona, pero también puede ser producto de la incomodidad asociada con los sofocos y con la sequedad vaginal. Las alteraciones psicológicas parecen ser más frecuentes en las mujeres que sufren sofocos. La administración de estrógenos mejora la sensación de bienestar y la calidad del sueño, en parte debido a la mejora de los sofocos.

• Alteraciones del Aparato Genito-Urinario (Atrofia Urogenital)

El estradiol interviene en la producción de colágeno por los fibroblastos a nivel de la piel, mucosas, y tejido conectivo, además del hueso. Existen receptores de estrógenos en la vejiga, trígono y uretra, así como en los músculos del suelo pélvico y en la vagina. El déficit estrogénico ocasiona pérdida de la elasticidad muscular. Se manifiesta con:

  1. Alteraciones Urinarias
    • Incontinencia de orina (por la pérdida de elasticidad de los músculos de la vejiga).
    • Urgencia miccional.
    • Infecciones de orina de repetición.
  2. Alteraciones Vaginales
    • Sequedad vaginal
    • Dispareunia
    • Picor, escozor

La pared vaginal adelgaza y pierde elasticidad. Hay cambios en el pH (con pérdida de la flora normal de lactobacilos y alcalinización vaginal), y las glándulas vaginales se contraen reduciéndose la lubricación, lo que hace que la relación sexual pueda ser dolorosa e insatisfactoria. En la menopausia también disminuye la secreción de andrógenos, lo que puede afectar a la libido.

• Envejecimiento Cutáneo

Disminuye el espesor y la cantidad de colágeno en la piel con lo que se hace más fina, sensible y seca, apareciendo con mayor facilidad arrugas y manchas, principalmente en manos y cara.



• Enfermedad Cardiovascular (7)

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en mujeres postmenopáusicas. Los estrógenos poseen un efecto protector que se manifiesta a varios niveles:

-Aumentan el colesterol HDL y disminuyen el LDL.
-Inhiben la formación del ateroma, como demuestra la presencia de receptores de estrógenos en las arterias coronarias sanas, mientras que son muy escasos en las afectadas por placas de ateroma.
-Aumentan el flujo vascular a través del metabolismo del óxido nítrico.

La modificación en el perfil lipídico por déficit de estrógenos predispone a la hipertensión. Así, la probabilidad de que una mujer con menopausia quirúrgica y no tratada sufra un evento cardiovascular es el doble que en una mujer de la misma edad. El tratamiento estrogénico es efectivo en la mejora del perfil lipídico en prevención primaria. Sin embargo, en la prevención secundaria no sólo es ineficaz sino que aumenta hasta tres veces la probabilidad de sufrir tromboembolismos (trombosis venosa profunda en miembros inferiores y embolismo pulmonar) así como las complicaciones biliares (cólicos, etc).

• Osteoporosis (5)

Es el principal problema de salud que puede provocar la menopausia. Se define como una disminución de la masa ósea, con adelgazamiento cortical y disminución del número y espesor de trabéculas lo que conduce a un aumento de la fragilidad del hueso y a un mayor riesgo de fracturas. La mayor incidencia se da en las vértebras (lo que provoca encorvamiento y dolor de espalda), el fémur o cadera y la muñeca. Estas fracturas se pueden llegar a producir con traumatismos mínimos y en ancianas sin traumatismo alguno. En los primeros cinco años tras el cese de la función ovárica es cuando se produce la mayor pérdida de masa ósea. Cuando la menopausia sobreviene tras una intervención quirúrgica, la pérdida de masa ósea es mayor debido a que el cese en la producción de estrógenos es más brusco.

• Otros síntomas
Las pacientes refieren comúnmente otros síntomas como náuseas, flatulencia, estreñimiento, diarreas, dolores musculares y articulares.

ESTRATEGIAS

FARMACOLÓGICAS

1. Terapia hormonal de sustitución (THS) (10)

La THS se utiliza para el tratamiento o la prevención de ciertos síntomas (4) asociados a la menopausia, con el objetivo de compensar la pérdida fisiológica de estrógenos durante este periodo.

Existen dos formas típicas de THS:

  • Monoterapia estrogénica:
    Actualmente queda reservada a las mujeres histerectomizadas, donde no hay preocupación por el riesgo de cáncer de endometrio.
  • Terapia combinada (estrógenos + progestágenos):
    La adición de progestágenos durante 10-12 días al mes reduce el riesgo de carcinoma y lo iguala a la población general. En mujeres con predominio de efectos androgénicos se emplean progestágenos con acción antiandrogénica como ciproterona, dienogest o nomegestrol.

2. Estrógenos

- Clasificación
• Estrógenos naturales: 17β-estradiol, estriol, estrona
• Estrógenos equino conjugados (ECE)
• Estrógenos sintéticos: etinilestradiol, mestranol, tamoxifeno, SERMs

- Estrógenos usados en THS
Los principios activos más utilizados son:
• Estriol
• Estrógenos equinos conjugados
• Estradiol (valerianato o 17β-estradiol)

3. Progestágenos

La THS exclusivamente a base de progestágenos se ha empleado para aliviar los síntomas vasomotores en mujeres obesas, ya que estas últimas poseen elevadas concentraciones circulantes de estrógenos libres, que se originan fundamentalmente en la grasa periférica por conversión de la androstendiona suprarrenal en estrona. Los más utilizados son:

-Progesterona micronizada. Se puede usar por dos vías:
-ORAL: como TSH, se absorbe bien, con dosis de 100, 200 mg. Tienen una semivida muy corta y la cantidad de producto absorbido varia mucho de una mujer a otra.
- VAGINAL: es una buena alternativa a la vía oral, evita el paso hepático y mantiene unos niveles estables en plasma. Es aconsejable administrarla por la noche porque puede producir somnolencia.

4. Derivados de la Progesterona

-Acetato de Medroxiprogesterona (AMP): Tiene efecto gestagénico, antiestrogénico y muy débilmente androgénico, con escaso efecto sobre el metabolismo lipídico y de los hidratos de carbono.
-Dihidrogesterona. Se absorbe bien por vía oral. Tiene gran afinidad por los receptores de la progesterona, no tiene efecto androgénico y es antiestrogénico. No produce alteraciones metabólicas.
-Medrogestona. Semejante a la dihidrogesterona pero con mayor potencia antiestrogénica. Pocos efectos metabólicos.

5. Derivados de la Testosterona

De primera generación: Estranos, por tener un cierto efecto estrogénico.
- Noretisterona. Se absorbe bien por vía oral, pero tiene efecto de primer paso hepático, por lo que sólo se usa el 50-60% de la dosis administrada. Produce un patrón lipídico desfavorable.

De segunda generación:
- Levonorgestrel. Tiene efectos metabólicos indeseables sobre los lípidos y los hidratos de carbono. Tiene un carácter androgénico.

De tercera generación:
- Desogestrel, Gestodeno, Norgestimato. Son más selectivos y potentes, con buena absorción y escasos efectos androgénicos.

Testosterona vía vaginal en tratamiento de la menopausia.
Esta indicado vía vaginal al 2 % en el tratamiento de la hipertrofia vulvar y otros trastornos postmenopáusicos. Se aplica dos o tres veces al día durante seis semanas o hasta que desaparezcan los síntomas. Posteriormente es suficiente aplicarlo dos veces por semana.

Tibolona.
Es un esteroide sintético derivado de la noretisterona. Actúa como gonadomimético. Predomina la actividad como progestágeno, es moderado como estrógeno y leve como andrógeno. Esta especialmente indicado en miomas o antecedentes de endometriosis. Entre los inconvenientes esta que se producen sangrados no esperados.

6. Otros fármacos para el tratamiento de síntomas menopáusicos

Clonidina
Es un agonista α-2 adrenérgico utilizado como antihipertensivo que reduce significativamente el número y la intensidad de los sofocos en mujeres menopáusicas, sin producir cambios significativos en la presión arterial o frecuencia cardiaca.

7. Tratamiento de la osteoporosis

El tratamiento con estrógenos previene la pérdida de masa ósea y reduce el riesgo de fractura en más del 50% si se inicia en el plazo de tres años tras la menopausia y se mantiene seis o más años.

Tratamiento de primera elección


  • Bifosfonatos: Fármacos análogos a los pirofosfatos del hueso y resistentes al metabolismo por las fosfatasas.
  • Suplementos minerales de calcio: Se administran sales como carbonato cálcico y fosfatos cálcicos o hidroxiapatita, para retrasar la resorción ósea.
  • Vitamina D y análogos: Habitualmente se recomienda un suplemento diario de vitamina D de 400UI, administrado en forma de calcitriol o de colecalciferol combinado con calcio para favorecer la absorción de éste.

Tratamientos alternativos

  • Calcitoninas: Son un potente antiresortivo por acción directa sobre los osteoclastos y pueden ser útiles también como analgésico a corto plazo (menos de 3 meses) tras una fractura aguda. Indicados para las mujeres que no toleran los efectos secundarios de los estrógenos, o en las que está contraindicado el tratamiento con estos.
  • Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos (SERM)
  • Raloxifeno: Tiene actividad selectiva agonista en el hueso y parcialmente sobre el metabolismo del colesterol (descenso del colesterol total y LDL) pero no en el hipotálamo o sobre los tejidos uterino y mamario.

8. Tratamiento de la atrofia urogenital

  • Estrógenos: único tratamiento eficaz para revertir los síntomas. Restablecen el volumen del fluido vaginal y el pH ya que el estradiol interviene en le producción de fibroblastos en las mucosas transformando el endometrio.
  • Cremas vaginales hidratantes: que favorecen la recuperación de la flexibilidad y la elasticidad de la mucosa vaginal

NO FARMACOLÓGICAS


Tratamiento fitoterapéutico

Isoflavonas de soja (Glycine max, Fabaceae)

Las isoflavonas(1) son fitoestrógenos que se encuentran de forma natural en las semillas de soja. Desde el punto de vista estructural y funcional los fitoestrógenos son similares al 17-β estradiol. Existen dos tipos de receptores estrogénicos (11), el α y el β, y en el caso de las isoflavonas parece que sus efectos biológicos dependen de su unión al receptor estrogénico β. Esto explicaría sus efectos beneficiosos a nivel del S.N.C, vasos sanguíneos, hueso y tracto genitourinario. Al no tener hipotéticamente acción sobre el receptor α evitarían la proliferación del tejido mamario.

La forma en la que ingerimos las isoflavonas es como glicósido de isoflavona y se rompe por la acción de bacterias en el intestino delgado para formar daidzeína, genisteína y gliciteína. La daidzeína puede formar, gracias a bacterias también, dos formas de isoflavonas: equol y Odesmetilangolensina. Los antibióticos pueden reducir la habilidad de las bacterias intestinales para convertir las isoflavonas en los compuestos antes mencionados y disminuir su acción, por lo tanto, no se recomienda el uso de antibióticos durante un tratamiento con isoflavonas.
Las isoflavonas, al tener una estructura similar al estradiol, se unen mayoritariamente a los receptores estrogénicos. Los efectos de la unión de las isoflavonas en los receptores producen un efecto menor que el del estradiol. Durante la menopausia la cantidad de estrógenos baja en el organismo y causa los síntomas típicos como son bochornos, insomnio, sudor por las noches, sequedad vaginal, dolores articulares, fatiga, molestias intestinales, entre otras. Las isoflavonas pueden desempeñar el mismo papel que los estrógenos, pero no con la misma intensidad, por lo tanto pueden ser efectivos para hacer menos severos estos síntomas tan molestos para las mujeres.

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